{BARCODEID}_2_1_150825

• Seminário de lâminas digital
• Seminário de Lâminas dos Médicos Residentes
• Bárbara Letícia Antonio Membrive - Faculdade de Medicina de Botucatu (UNESP) - Botucatu/SP
• {BARCODEID}_2_1_150825

TUBERCULOSE DISSEMINADA COM ACOMETIMENTO PULMONAR, INTESTINAL, GENITAL E LARÍNGEO EM PACIENTE JOVEM PORTADORA DE LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO E SÍNDROME DOS ANTICORPOS ANTIFOSFOLÍPIDES: RELATO DE CASO DE AUTÓPSIA

1. RESUMO DA HISTÓRIA CLÍNICA

Paciente do sexo feminino, 33 anos, com diagnóstico prévio de síndrome de sobreposição lúpica há aproximadamente 16 anos, em acompanhamento multidisciplinar (reumatologia, nefrologia, neurologia e cardiologia). Antecedentes pessoais relevantes: lúpus eritematoso sistêmico (LES) com autoanticorpos positivos (anti-dsDNA reagente; FAN 1/320, padrão nuclear homogêneo; anticardiolipina IgM e IgG positivos), com manifestações de artrite, pneumonite e nefrite lúpica; síndrome dos anticorpos antifosfolípides (SAAF) secundária, com antecedente de acidente vascular cerebral isquêmico aos 17 anos, abortamento e gestação complicada por pré-eclâmpsia, em uso de anticoagulação; doença renal crônica (DRC) estágio IIIB A2 secundária ao LES; insuficiência aórtica moderada-importante (provavelmente secundária ao LES); tabagismo (carga tabágica de 5 maços-ano); e história familiar positiva para doença cardiovascular.

Em 2011, biópsia renal evidenciou nefrite lúpica classe IV-G(C) (11 glomérulos analisados, 63% com esclerose global, lesão vascular, proliferação mesangial em 3 glomérulos e moderado espessamento arteriolar com alterações intersticiais). A paciente recebeu 12 pulsos mensais de ciclofosfamida intravenosa (último em novembro de 2013) para tratamento da pneumonite lúpica e da nefrite, evoluindo posteriormente com aplasia medular grave secundária à toxicidade pela azatioprina, com necessidade de redução e ajuste do esquema imunossupressor.

Internou-se em hospital terciário com diagnóstico de tuberculose pulmonar bacilífera (baciloscopia positiva no escarro). Durante a internação, queixou-se de odinofagia progressiva. À avaliação otorrinolaringológica, identificou-se edema difuso de laringe, levantando-se a hipótese diagnóstica de infiltração laríngea pela tuberculose. Apresentou, ao longo da hospitalização, piora importante da função renal. Foi solicitada melhor avaliação macroscópica e microscópica de pulmões, laringe, rins, encéfalo, intestino e adrenais. A paciente evoluiu a óbito, sendo o corpo encaminhado ao serviço de patologia para autópsia clínica.

3. HANDOUT

3.1. Principais achados anatomopatológicos

3.1.1. Achados macroscópicos

Pulmões: ambos os pulmões se apresentavam aumentados de volume e peso, com superfície pleural finamente granular. Ao corte, observava-se extensa caverna em ápice pulmonar, medindo cerca de 10,0 cm em seu maior eixo, com paredes espessadas, conteúdo necrótico amarelado e drenagem para a luz brônquica. Disseminação broncogênica caracterizada por nódulos centrolobulares confluentes e padrão miliar — múltiplos micronódulos amarelo-esbranquiçados, milimétricos, distribuídos de forma uniforme e bilateral em todos os lobos.

Laringe: epiglote difusamente espessada, edemaciada e com superfície mucosa irregular, granular, recoberta por exsudato fibrinopurulento. Não havia massa tumoral macroscópica.

Trato gastrointestinal: ao longo do íleo terminal e do cólon, identificavam-se múltiplas úlceras superficiais de contornos regulares, formato arredondado a elíptico (úlceras aftoides), de tamanhos variáveis, predominantemente na borda antimesentérica.

Útero e anexos: endométrio com superfície granular acinzentada; ambas as tubas uterinas se apresentavam espessadas, tortuosas, com aspecto cordoniforme e focos de aderência peritoneal.

Rins: ambos diminuídos de volume, com superfícies finamente granulares e cortical adelgaçada (alterações compatíveis com nefropatia crônica de longa data).

Coração: válvula aórtica com folhetos espessados, retraídos e com regurgitação, sem lesões verrucosas típicas. Demais órgãos sem alterações macroscópicas relevantes para a discussão do caso.

3.1.2. Achados microscópicos

O substrato histológico predominante e unificador foi a inflamação granulomatosa necrotizante, com granulomas bem formados, células epitelioides, células gigantes multinucleadas tipo Langhans e necrose caseosa central, identificados em todos os sítios de doença.

• Pulmão: cavidade tuberculosa com parede composta por tecido de granulação, granulomas necrotizantes confluentes e camada externa fibrótica. Adjacente, áreas de pneumonia caseosa, granulomas centrolobulares (disseminação broncogênica) e granulomas miliares uniformemente distribuídos no parênquima. Pesquisa de bacilos álcool-ácido resistentes (Ziehl-Neelsen) com bacilos em quantidade moderada nas áreas de necrose.
• Laringe (epiglote): mucosa com ulceração e substituição da submucosa por granulomas epitelioides necrotizantes coalescentes, com células gigantes de Langhans, infiltrado linfoplasmocitário acompanhante e ausência de atipia epitelial — afastando carcinoma escamoso.
• Intestino (íleo e cólon): úlceras com base recoberta por debris necróticos e tecido de granulação; na submucosa e na muscular própria, granulomas necrotizantes orientados perpendicularmente ao longo do eixo intestinal, com pesquisa de BAAR positiva.
• Endométrio e tubas uterinas: endometrite granulomatosa com granulomas em estroma endometrial; salpingite granulomatosa bilateral com granulomas necrotizantes na lâmina própria, exsudato intraluminal e distorção arquitetural das pregas tubárias.
• Rim: lesões compatíveis com nefrite lúpica em fase crônica (esclerose glomerular global em parcela substancial dos glomérulos, atrofia tubular e fibrose intersticial), sem granulomas — sugerindo ausência de envolvimento renal pela tuberculose.
• Sistema nervoso central, adrenais e demais órgãos: sem evidências histológicas de granulomas ou de bacilos.

3.1.3. Colorações especiais e imuno-histoquímica

Coloração de Ziehl-Neelsen: positiva em pulmão, laringe, intestino e tubas uterinas, com bacilos álcool-ácido resistentes íntegros, em padrão fragmentado e em pequenos agrupamentos no interior das áreas de necrose caseosa. Coloração de Grocott e PAS: negativas para fungos. Imuno-histoquímica não foi necessária para o diagnóstico de tuberculose; a pesquisa de outros microrganismos oportunistas (citomegalovírus, fungos) foi negativa.

3.2. Diagnóstico diferencial

No contexto de inflamação granulomatosa necrotizante multifocal em paciente imunossuprimida, devem ser considerados:

• Micobacterioses não tuberculosas (M. avium-intracellulare, M. kansasii) — em geral com granulomas mais frouxos, menor caseificação e bacilos mais numerosos; necessária correlação com cultura/biologia molecular.
• Micoses sistêmicas — paracoccidioidomicose (granulomas com células gigantes contendo leveduras com brotamentos múltiplos em “roda de leme” ao Grocott), histoplasmose (leveduras pequenas intracelulares), criptococose (leveduras encapsuladas, mucicarmin e Fontana-Masson positivos). No presente caso, Grocott e PAS foram negativos.
• Nocardiose e actinomicose — bactérias filamentosas, identificáveis por Gram, Grocott e Ziehl-Neelsen modificado.
• Granulomatose com poliangiite e outras vasculites granulomatosas — granulomas geralmente associados a vasculite necrosante e necrose geográfica, sem caseificação típica nem bacilos; ANCA positivo.
• Sarcoidose — granulomas não-caseosos, bem formados, sem necrose central proeminente.
• Lúpus laríngeo, enterite lúpica e endometrite/salpingite por outras causas — não cursam tipicamente com granulomas necrotizantes.
• Linfomas (especialmente linfoma de células T angioimunoblástico e linfomas associados a imunossupressão) e neoplasias epiteliais infiltrativas, sobretudo na laringe — afastados pela ausência de atipia, monomorfismo celular e infiltrado clonal.

3.3. Seguimento clínico

A paciente evoluiu com piora progressiva da função renal e insuficiência respiratória durante a internação, apesar do início precoce do esquema RIPE (rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol). O óbito ocorreu durante a hospitalização, antes que a extensão multifocal da tuberculose pudesse ser plenamente caracterizada in vivo. A autópsia clínica foi essencial para a documentação anatomopatológica do acometimento pulmonar, intestinal, genital e laríngeo, confirmando a hipótese clínica de tuberculose laríngea e revelando os sítios genitais e intestinais não suspeitados clinicamente.

3.4. Discussão

A tuberculose continua sendo uma das principais infecções oportunistas em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, especialmente em países de média e alta carga endêmica como o Brasil. Meta-análise recente reuniu 27 estudos e demonstrou prevalência global de doença tuberculosa de 4% e de infecção latente de 18% em pacientes com LES, sendo de aproximadamente 1% a forma disseminada — substancialmente maior do que na população geral (Darmawan et al., 2024). O risco está associado à dose cumulativa de glicocorticoides e ao uso de pulsoterapia com metilprednisolona, sendo que o uso de ciclofosfamida também é fator de risco independente em séries pediátricas e em pacientes com infecção tuberculosa latente (Chatterjee et al., 2024; Zhang et al., 2025).

No presente caso, a paciente acumulava múltiplos fatores de risco: doença autoimune crônica de longa duração com nefrite lúpica classe IV, exposição prolongada a glicocorticoides, 12 pulsos de ciclofosfamida, episódio prévio de aplasia medular induzida por azatioprina e doença renal crônica avançada — esta última identificada como fator de risco independente para tuberculose em LES por meta-análise recente (Tear et al., 2025). A combinação desses fatores explica a apresentação multifocal e fulminante observada.

A tuberculose pulmonar com caverna apical de 10 cm e disseminação broncogênica e miliar reflete tanto reativação endógena quanto progressão por bacilemia. A disseminação miliar é característica de imunossupressão grave, e a presença simultânea de doença cavitária ativa e de padrão miliar configura um cenário de extensa carga bacilar com falha da contenção granulomatosa. Em pacientes com LES sob imunossupressão, a tuberculose miliar pode mimetizar atividade lúpica (pneumonite, citopenias, síndrome hemofagocítica), atrasando o diagnóstico (Fotiou et al., 2025).

A tuberculose laríngea, embora rara na população geral (menos de 2% dos casos extrapulmonares), apresenta-se classicamente com odinofagia, disfonia e edema de epiglote, sendo frequentemente confundida com epiglotite aguda, leucoplasia, refluxo laringofaríngeo ou carcinoma. Em pacientes imunossuprimidos com tuberculose pulmonar bacilífera, a contiguidade com a via aérea explica o acometimento laríngeo, e a confirmação histológica de inflamação granulomatosa necrotizante com BAAR positivos é diagnóstica (Lou & Li, 2019; D’Aleo Canova et al., 2024).

A tuberculose intestinal, em geral por reativação ou por deglutição de bacilos provenientes da via aérea, manifesta-se preferencialmente na região ileocecal, com úlceras transversais ao eixo intestinal, granulomas submucosos e linfadenite mesentérica. Em pacientes com LES, o diagnóstico diferencial com enterite lúpica é desafiador, pois ambas as condições podem cursar com dor abdominal e alterações tomográficas (sinal do alvo, sinal do pente). A presença de granulomas necrotizantes com BAAR positivos é definitiva (Adler et al., 2019; Nagpal & Miglani, 2024).

A tuberculose genital feminina (TGF) acomete predominantemente as tubas uterinas (60–70% dos casos) e o endométrio (38–53%), tipicamente em mulheres em idade reprodutiva, sendo causa importante de infertilidade e prenhez ectópica em países endêmicos. A TGF resulta quase sempre de disseminação hematogênica a partir de foco pulmonar e, na maioria dos casos, é diagnosticada por achado histológico em material de biópsia ou peça cirúrgica, raramente em vida pela dificuldade de suspeita clínica (Melkamu et al., 2024; Efared et al., 2019). No presente caso, o acometimento bilateral simultâneo das tubas e do endométrio reforça o padrão hematogênico de disseminação.

O caso ilustra de modo paradigmático a importância da autópsia clínica como ferramenta diagnóstica e educacional em medicina contemporânea. A confirmação anatomopatológica de quatro sítios distintos de doença tuberculosa — pulmonar, intestinal, genital e laríngeo —, somada à documentação da nefrite lúpica crônica e da valvopatia aórtica, permitiu correlação clínico-patológica abrangente. Além disso, o caso reforça a recomendação de rastreio sistemático de infecção tuberculosa latente e consideração de tratamento preventivo em pacientes com LES de longa duração, especialmente naqueles com nefrite lúpica, exposição cumulativa a glicocorticoides e ciclofosfamida, em regiões de alta endemicidade.

Pontos-chave: (1) tuberculose disseminada deve ser considerada em todo paciente com LES sob imunossupressão prolongada que apresenta sintomas constitucionais ou novo foco infeccioso; (2) odinofagia e edema laríngeo em paciente bacilífero exigem laringoscopia e biópsia para confirmação histológica; (3) a anatomia patológica de autópsia permanece insubstituível para mapeamento da extensão da doença e correlação clínico-patológica; (4) o reconhecimento dos múltiplos sítios extrapulmonares (genital, intestinal, laríngeo) tem implicação direta para vigilância e suspeição clínica em populações de risco.

4. ILUSTRAÇÕES

5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Darmawan G, Liman LMS, Wibowo S, Hamijoyo L, Apriani L, Atik N, Alisjahbana B, Sahiratmadja E. Global tuberculosis disease and infection in systemic lupus erythematosus patients: a systematic review and meta-analysis. Lupus. 2024;33(6):555–571.
2. Tear AA, Rivaldo RM, Oehadian A, Wirawan C, Darmawan G, Mardia AI, Sahiratmadja E, Hamijoyo L. Organ involvement and laboratory abnormalities associated with tuberculosis disease in systemic lupus erythematosus patients: a systematic review and meta-analysis. Ann Med. 2025;57(1):2545555.
3. Chatterjee R, Pattanaik S, Misra DP, Agarwal V, Lawrence A, Misra R, Aggarwal A. Serious infections and tuberculosis adversely impact outcomes of juvenile onset systemic lupus erythematosus in India. Lupus. 2024;33(15):1697–1707.
4. Zhang Y, Zhou G, Wang H, Wang Q, Deng G. Retrospective analysis of systemic lupus erythematosus patients with latent tuberculosis infection: a 5-year follow-up study. J Clin Tuberc Other Mycobact Dis. 2025;40:100553.
5. Wirawan C, Ghassani NG, Susandi E, Alisjahbana B, Sahiratmadja E, Rahmadi AR, Hamijoyo L. Risk factors associated with tuberculosis in systemic lupus erythematosus: a case-control study in Indonesia. Lupus. 2025; published online.
6. Lou Z, Li X. Leukoplakia or LPR: the misdiagnosis of laryngeal tuberculosis. Ear Nose Throat J. 2019;100(8):NP359–NP363.
7. D’Aleo Canova GC, Zeroli C, Barberi F, Gorica A, Bignami M, Cattaneo A. Isolated laryngeal tuberculosis complex infection: expect the unexpected. Oxf Med Case Reports. 2024;2024(3):omae007.
8. Melkamu K, Damie A, Ashenafi S, Sori M, Girma S, Yimam S, Baye N, Shote B. Histopathologic patterns of female genital tuberculosis with clinical correlation: a 10-year (2013–2022) retrospective cross-sectional study. BMC Womens Health. 2024;24:368.
9. Efared B, Sidibé I, Erregad F, Hammas N, Chbani L, El Fatemi H. Female genital tuberculosis: a clinicopathological report of 13 cases. J Surg Case Rep. 2019;2019(3):rjz083.
10. Fotiou M, Holloway A, Mathew A, Jones A, Manson J. Miliary tuberculosis triggering haemophagocytic lymphohistiocytosis in a patient with new-onset systemic lupus erythematosus. Rheumatol Adv Pract. 2025;9(Suppl 1):rkaf111.153.
11. Cooray S, Zhang H, Breen R, Carr-White G, Howard R, Cuadrado M, D’Cruz D, Sanna G. Cerebral tuberculosis in a patient with systemic lupus erythematosus following cyclophosphamide treatment: a case report. Lupus. 2018;27(4):670–673.
12. Jindal B, Joshi K, Radotra B, Banerjee A. Fatal complications of systemic lupus erythematosus — an autopsy study from north India. Indian J Pathol Microbiol. 2000;43(3):311–317.