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• João Pedro Rufino - Faculdade de medicina da Universidade de São Paulo (USP) - São Paulo/SP
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GRUPO DE CASOS: PATOLOGIA CIRÚRGICA

RESUMO DE HISTÓRIA CLÍNICA

Paciente do sexo feminino, 64 anos, apresentou nódulo em mama esquerda identificado em exame de rastreamento em 2020. A investigação radiológica demonstrou lesão sólido-cística BI-RADS 4, medindo cerca de 2,8 cm, e a biópsia por agulha grossa revelou adenomioepitelioma sem atipias significativas (Figura 1). Em 2022, foi realizada nodulectomia, cujo exame anatomopatológico confirmou adenomioepitelioma com discreta atipia citológica, necrose focal, elevado índice proliferativo e margens focalmente comprometidas (Figura 1). Durante seguimento radiológico, observou-se recorrência local em 2023, com múltiplos nódulos confluentes sólido-císticos, formando conglomerado de até 8 cm na ressonância magnética. Nova biópsia permaneceu compatível com adenomioepitelioma, ainda sem critérios histológicos inequívocos de malignidade. Em 2024, diante da progressão clínica e radiológica da lesão (Figura 2), foi realizada setorectomia da mama esquerda.

HANDOUT

MACROSCOPIA

Recebido segmento de mama esquerda contendo lesão esbranquiçada, firme, heterogênea e de limites mal definidos, com áreas císticas, medindo 6,8 × 5,0 × 2,6 cm. O parênquima mamário adjacente apresentava aspecto adiposo habitual, sem outras alterações significativas (Figura 3).

MICROSCOPIA (Principais achados anatomopatológicos, resultados imuno-histoquímicos e moleculares)

Histologicamente, a lesão apresentava-se como uma neoplasia epitelial-mioepitelial infiltrativa, medindo 6,8 × 5,0 cm, composta predominantemente por proliferação de células mioepiteliais atípicas dispostas em ninhos sólidos, áreas fusocelulares e focos císticos, em contexto de adenomioepitelioma pré-existente. Observa-se infiltração do tecido adiposo e do parênquima mamário adjacente, associada a extensas áreas de necrose tumoral predominantemente central, com formação de áreas císticas (Figuras 4 e 5). As células neoplásicas exibem acentuada atipia citológica, com pleomorfismo nuclear e hipercromasia, além de atividade mitótica aumentada (Figura 6). Não foram identificados carcinoma ductal in situ, invasão perineural ou embolização angiolinfática. O infiltrado linfocitário intratumoral era escasso (<10%).

O componente maligno mostrou diferenciação exclusivamente mioepitelial, sem associação com carcinoma ductal invasivo ou diferenciação metaplásica. O grau histológico foi 2 de Nottingham (grau tubular 3, grau nuclear 2 e grau mitótico 1). Ao estudo imuno-histoquímico, as células neoplásicas mostraram positividade para AE1/AE3, AML, calponina e p63, confirmando diferenciação mioepitelial. Os receptores hormonais (RE e RP) e HER2 foram negativos, configurando perfil triplo-negativo (Figura 7). O índice proliferativo avaliado por Ki-67 foi de aproximadamente 30%.

O parênquima mamário adjacente apresentava focos de hiperplasia lobular atípica, hiperplasia ductal usual, alteração e hiperplasia de células colunares e metaplasia apócrina. As margens cirúrgicas encontravam-se livres após ampliação do complexo aréolo-papilar, sendo a menor margem (superior) de 0,5 mm.

Posteriormente, foi realizado exame molecular em lesão recidivada (ver “Seguimento clínico”) por sequenciamento gênico de nova geração (NGS), com genes HRAS, KRAS, BRAF, EGFR selvagens.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

O diagnóstico diferencial desse caso inclui principalmente carcinoma metaplásico da mama, carcinoma adenoide cístico, papiloma intraductal com hiperplasia mioepitelial, adenose esclerosante/tubular, adenoma pleomórfico e outras neoplasias com fenótipo basal/mioepitelial. A distinção em relação ao carcinoma metaplásico é especialmente relevante, pois ambos podem apresentar perfil triplo-negativo, expressão de marcadores basais/mioepiteliais e morfologia fusocelular ou epitelioide. Entretanto, a identificação de componente residual de AME, com arquitetura bifásica epitelial-mioepitelial, favorece transformação maligna em adenomioepitelioma. Já no carcinoma adenoide cístico, a sobreposição morfológica pode ocorrer, mas a presença de padrão cribriforme típico, material de membrana basal e, em alguns casos, alterações envolvendo MYB, auxiliam no diagnóstico diferencial.

SEGUIMENTO CLÍNICO

Após discussão multidisciplinar, a paciente foi submetida, em abril de 2025, à ampliação de margens cirúrgicas associada à biópsia de linfonodo sentinela, evidenciando neoplasia residual adjacente à área previamente ressecada, sem acometimento linfonodal. A ampliação apresentava margens cirúrgicas livres.

Durante seguimento clínico-radiológico, em abril de 2026 foram novamente identificados achados compatíveis com recidiva local, sendo indicada mastectomia esquerda. O exame anatomopatológico da peça demonstrou adenomioepitelioma clássico com atipias, sem evidências de componente francamente maligno nesta nova ressecção (Figura 8). Foi adicionalmente realizado estudo molecular por sequenciamento gênico de nova geração (NGS), não sendo identificadas mutações em HRAS, KRAS, BRAF ou EGFR.

Até o momento, após um mês do procedimento cirúrgico mais recente, a paciente permanece sem evidências clínicas ou radiológicas de recorrência da doença.

DISCUSSÃO

O adenomioepitelioma (AME) da mama é uma neoplasia bifásica rara, composta por estruturas glandulares revestidas internamente por células epiteliais luminais e externamente por proliferação de células mioepiteliais proeminentes. Embora a maioria dos casos apresente comportamento benigno, o AME é atualmente melhor compreendido como uma lesão de potencial biológico variável, especialmente diante da possibilidade de recorrência local, atipia progressiva e, mais raramente, transformação maligna. Histologicamente, o espectro inclui formas clássicas benignas, formas atípicas e adenomioepiteliomas malignos, nos quais a transformação carcinomatosa pode acometer o componente epitelial, mioepitelial ou ambos.

No presente caso, o principal aspecto de interesse é a documentação sequencial da progressão tumoral ao longo de diferentes procedimentos. A biópsia inicial, de 2021, demonstrava proliferação epitelial-mioepitelial bem delimitada, sem atipias significativas, compatível com adenomioepitelioma clássico. Na nodulectomia subsequente, em 2022, já se observavam alterações sugestivas de comportamento mais agressivo, incluindo atipias citológicas, aumento da atividade mitótica, necrose focal e margens cirúrgicas comprometidas. Esses achados situam a lesão dentro do espectro do AME atípico.

A progressão tornou-se evidente na ressecção segmentar de 2024, quando a lesão passou a apresentar critérios francos de malignidade, sendo o componente maligno exclusivamente mioepitelial. Esse ponto é particularmente relevante, pois a transformação mioepitelial isolada é rara e pode se manifestar por proliferação predominante de células mioepiteliais fusiformes ou epitelióides, com atipia nuclear, mitoses frequentes, necrose e padrão infiltrativo.

A imuno-histoquímica teve papel fundamental na caracterização da linhagem tumoral. A positividade para AE1/AE3 confirmou natureza epitelial, enquanto a expressão de marcadores mioepiteliais, como p63, calponina e actina de músculo liso, sustentou a diferenciação mioepitelial do componente maligno. O perfil triplo-negativo, associado a Ki-67 de aproximadamente 30%, reforçou o fenótipo proliferativo e biologicamente mais agressivo da lesão.

Do ponto de vista diagnóstico, o caso também ilustra uma importante armadilha: AMEs com atipia e aumento mitótico podem ser difíceis de separar de adenomioepiteliomas malignos, especialmente em biópsias limitadas. A distinção não deve se basear isoladamente em Ki-67 ou em atipia citológica, mas sim na presença de critérios integrados de malignidade, particularmente crescimento infiltrativo, necrose tumoral extensa, franca atipia citológica e componente carcinomatoso reconhecível. No presente caso, a evolução temporal foi essencial para a interpretação diagnóstica, demonstrando transição de uma lesão inicialmente clássica para uma lesão atípica e, posteriormente, para carcinoma mioepitelial desenvolvido em adenomioepitelioma.

Os achados moleculares descritos na literatura têm contribuído para sustentar a hipótese de que muitos adenomioepiteliomas malignos surgem por transformação progressiva de um AME pré-existente e não necessariamente como tumores de novo. Entre as alterações mais frequentemente relatadas estão mutações hotspot em PIK3CA, presentes em parcela significativa dos AMEs, além de alterações em AKT1, mais associadas a tumores com expressão de receptores hormonais, e mutações em HRAS, que parecem ocorrer com maior frequência em AMEs negativos para receptor de estrogênio. Alterações como deleções homozigóticas de CDKN2A também têm sido sugeridas como possíveis eventos relacionados à transformação maligna.

A recidiva de 2026 acrescenta um aspecto ainda mais interessante ao caso. Apesar de a lesão de 2024 apresentar transformação maligna mioepitelial franca, a peça de mastectomia subsequente demonstrou adenomioepitelioma clássico com atipias citológicas moderadas, sem necrose ou infiltração. Esse achado reforça a heterogeneidade morfológica dessas neoplasias e sugere que diferentes áreas ou recidivas podem expressar graus distintos dentro do espectro AME clássico-AME atípico-AME maligno. Também ressalta a importância de ampla amostragem histológica, especialmente em tumores grandes, multinodulares, recidivados ou com alterações radiológicas progressivas.

Por fim, este caso exemplifica de forma particularmente didática o comportamento imprevisível dos adenomioepiteliomas mamários. A presença inicial de margens comprometidas, a recorrência local, o aumento progressivo da lesão e o surgimento subsequente de critérios histológicos de malignidade reforçam a necessidade de seguimento prolongado e avaliação cuidadosa de recorrências. Mais do que um simples relato de entidade rara, o caso documenta uma sequência morfológica incomum e bem caracterizada, demonstrando a progressão de um adenomioepitelioma clássico para lesão atípica e, posteriormente, para carcinoma mioepitelial desenvolvido em adenomioepitelioma.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. SMITH, K. A.; SOLANKI, M. H.; GLAZEBROOK, K. N. Adenomyoepithelioma of the breast: radiologic-pathologic correlation and management. Journal of Breast Imaging, Oxford, v. 6, p. 64-71, 2024.
2. HAYES, M. M. Adenomyoepithelioma of the breast: a review stressing its propensity for malignant transformation. Journal of Clinical Pathology, London, v. 64, n. 6, p. 477-484, 2011.
3. TAVASSOLI, F. A. Myoepithelial lesions of the breast: myoepitheliosis, adenomyoepithelioma, and myoepithelial carcinoma. American Journal of Surgical Pathology, Philadelphia, v. 15, n. 6, p. 554-568, 1991.
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6. WHO CLASSIFICATION OF TUMOURS EDITORIAL BOARD. Breast tumours. 5. ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2019. (WHO classification of tumours series, v. 2).
7. WHO CLASSIFICATION OF TUMOURS EDITORIAL BOARD. Breast tumours. 6. ed. beta version. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2026. Disponível em: IARC WHO Tumour Classification. Acesso em: 17 maio 2026.

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